Un posible diagnóstico cinco siglos tardío: Enrique VIII y el síndrome de McLeod.

Casi 500 años después de su reinado, el curioso caso de Enrique VIII ha vuelto a desenterrarse. Una publicación del Jornal of History de Cambridge, sugiere un motivo genético que explicaría su transformación psicótica desde monarca entrañable hasta la tiranía y la afición por la decapitación que lo acompañó en su etapa adulta, así como también por qué el mujeriego rey sólo pudo procrear cuatro hijos capaces de sobrevivir. Las bioantropólogas Catrina Whitley y Kyra Kramer, autoras del estudio, achacan el giro en la vida del rey a un grupo sanguíneo llamado Kell positivo, responsable de sus problemas de fertilidad y posterior síndrome de McLeod, que trastornó su personalidad.

Comenzaremos el post con un poco de historia para ponernos en situación:

Hans_Holbein_d._J._074Enrique VIII fue rey de Inglaterra entre los años 1509-1547, aunque su reinado no tuvo mucha trascendencia histórica. Fue el primero de la dinastía Tudor en subir al trono por derecho heredado y, según lo describen las referencias, en su juventud fue un hombre generoso, inteligente, sensible y con mucho talento. Pero su fama no se debe, en absoluto, a ninguna de estas cualidades. Como si de un “Dr. Jekyll & Mr. Hyde” de principios del s.XVI se tratase, Enrique VIII pasó de ser el idílico monarca al perfecto tirano.

Existen muchas hipótesis sobre la causa del drástico cambio que sufrió el rey durante su vida, como su posible cuadro de sífilis, sentirse castigado por Dios tras ser excomulgado, o su obsesión y frustración por obtener un heredero varón, a pesar de que no existían leyes que impidieran la coronación de una mujer.

Y de aquí deriva la verdadera fama de Enrique VIII, que tuvo ni más ni menos que 6 esposas y un incontable número de amantes de las que se le conoce algún hijo ilegítimo. Seis matrimonios casi podrían explicar por si solos la locura del monarca. Su primer matrimonio lo contrajo, por razones políticas, con Catalina de Aragón 9 semanas antes de subir al trono. Catalina se quedó embarazada al menos en seis ocasiones, pero sólo sobrevivió una niña, María Tudor. Tras 18 años sin conseguir un descendiente varón, anuló su matrimonio para casarse con Ana Bolena, hermana de una de sus concubinas. Este divorcio supuso la ruptura con la iglesia católica y acercó la iglesia anglicana al protestantismo, único hecho político relevante de su mandato. A pesar de todos los conflictos que supuso llevar a cabo este casamiento, Ana finalmente murió decapitada por orden del mismo rey, que tras la muerte de su tercera mujer, Jane Seymour, se volvió a casar con Ana de Cleves. Esta cuarta esposa tenía el rostro picado por la viruela, la nariz enorme y los dientes horrorosamente saltones, y por lo visto el rey no la encontraba nada atractiva, llamándola en privado “la yegua de Flandes” (total, qué importaba, la pobre solo sabía hablar alemán y no se enteraba de la misa la media). Tras la ruptura de este matrimonio no consumado se casó con Catalina Howard, cuyos 19 años de edad contrastaban con los casi 50 de Enrique. La adolescente fue ejecutada tras el descubrimiento de sus infidelidades con el cortesano favorito del rey. En sus últimos años de vida se casó con Catalina Parr. El monarca murió en 1547, a los 56 años,  tras tener dos hijas y dos hijos, y al menos nueve niños que no lograron sobrevivir.

Enrique VIII y sus 6 esposas

 

El antígeno Kell y el síndrome de McLeod


fig11-02

Frotis de eritrocitos sanos (A) y de eritrocitos espiculados (B).

El síndrome de McLeod (SML) es una forma de neuroacantocitosis, un grupo de diversas enfermedades genéticas que implican alteraciones del movimiento y glóbulos rojos espiculados, caracterizada clínicamente por un fenotipo similar al de la enfermedad de Huntington (conocida comúnmente como “el baile del san vito”). Es una enfermedad muy poco frecuente, se sospechan apenas cientos de casos en el mundo, descritos en Europa, América del Norte y del Sur, y Japón, sin ningún agrupamiento obvio. El SML puede formar parte de un ”síndrome de genes contiguos”, ligados al cromosoma X, incluyendo la enfermedad granulomatosa crónica, la distrofia muscular de Duchenne o la retinosis pigmentaria ligada al X. Las mujeres portadoras heterocigóticas, en algunas ocasiones, pueden desarrollar también los síndromes neurológicos.

Algunos de los síntomas y signos de esta enfermedad incluyen:

  • Neuropatía periférica, insuficiencia de los nervios que llevan la información hasta y desde el cerebro y la médula espinal, lo cual produce dolor, pérdida de la sensibilidad e incapacidad para controlar los músculos.
  • Miocardiopatía, deterioro del músculo cardíaco. Un 60% de los pacientes desarrolla miocardiopatías, lo que supone una causa frecuente de muerte.
  • Anemia hemolítica, disminución de la masa de glóbulos rojos sanguíneos.
  • Además se puede observar corea, con un trastorno del movimiento hipercinético involuntario, tics faciales, convulsiones, manifestaciones psiquiátricas como demencia, crisis epilépticas y alteraciones en el comportamiento (trastornos de personalidad, ansiedad, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos bipolares o trastornos esquizo-afectivos).

Biomédicamente se caracteriza por la modificación del gen que codifica para el antígeno Kx y por una expresión débil de los antígenos Kell.

La miopatía del SML puede predisponer en algunos pacientes a la rabdomiolisis, enfermedad producida por necrosis muscular que provoca la liberación a la circulación sanguínea de diversas sustancias que en condiciones normales se encuentran en el interior de las células que componen el tejido muscular, entre ellas destaca la creatina fosfoquinasa (CPK), sobre todo con el uso de medicación neuroléptica. Este suceso es una ayuda para diagnosticar la enfermedad.

¿Cómo se relaciona esta enfermedad con el monarca?


Las inglesas Whitley y Kramer, apasionadas por las rarezas de la dinastía Tudor, determinaron que la historia de Enrique VIII coincidía con las de los individuos con tipo de sangre Kell positivo, una variante muy poco común entre las más de 30 existentes. En los individuos Kell positivos los glóbulos rojos de la sangre portan un antígeno llamado Kell en su membrana. Los Kell negativo, por el contrario, no portan el antígeno. Funciona de la misma forma que los grupos sanguíneos comunes, es decir, si tu sangre es de tipo B, significa que tus glóbulos rojos tienen el antígeno B. Igual ocurre para tipo A y tipo AB, mientras que el tipo 0 implica la ausencia de estos dos antígenos en las membranas de los eritrocitos. Se calcula que menos del 10% de la población caucásica es Kell positivo y que, si el padre lo fuera, produciría problemas de incompatibilidad inmunológica entre el feto y la madre.

013

En un primer embarazo un hombre Kell positivo y una mujer Kell negativo pueden tener un hijo Kell positivo perfectamente sano. Pero en los siguientes embarazos los anticuerpos anti-Kell producidos por la madre en respuesta inmune ante la exposición del antígeno Kell el primer embarazo pueden cruzar la placenta y atacar al feto, provocando su muerte antes de nacer (aunque suena tan irónico que dudo de que sea la terminología correcta) o a las pocas semanas del alumbramiento. Es lo que ocurre en las transfusiones de sangre incompatibles y es idéntico a los casos de una mujer Rh – embarazada de un feto Rh +.

Solo cuatro de los hijos que tuvo el rey sobrevivieron hasta la edad adulta. María Tudor, quien lo sucedió en el trono de Inglaterra; Enrique Fitzroy, hijo ilegítimo que tuvo una de sus amantes; la futura reina Isabel I, hija única de Ana Bolena, que asumió el trono tras la muerte de su hermana María Tudor; y Eduardo VI, hijo de Jane Seymour, aunque este último sólo vivió hasta los 16 años. Lo que tienen en común los cuatro descendientes supervivientes es otra prueba que nos acerca al patrón Kell positivo: eran primogénitos. El resto de hijos nacieron muertos o fallecieron a las pocas semanas.

Ciertas investigaciones demuestran también la existencia de patrones de fallos reproductivos en los descendientes hombres de Jacquetta de Luxemburgo -tatarabuela de Enrique VIII- mientras que las mujeres se reprodujeron exitosamente, lo que sugiere la presencia genética del fenotipo Kell en la familia.

Otras evidencias


La aparición de los síntomas neurológicos ocurre entre los 25 y 60 años, y la enfermedad puede alargarse más de 30. Como se ha mencionado previamente, son frecuentes las manifestaciones psiquiátricas, incluyendo depresión, psicosis similar a la esquizofrenia y trastorno obsesivo compulsivo (TOC), que pueden aparecer muchos años antes de los trastornos de movimiento. Aunque los registros históricos no nos dicen nada sobre que el rey sufriera trastornos de movimiento, el resto encaja con los datos biográficos que datan los principales cambios en la personalidad de Enrique a los 36 años. En esta etapa decide poner fin a su matrimonio con Catalina de Aragón, siendo capaz de empeñar la estabilidad de su país para casarse con su amante. El punto culminante de su cambio neurológico fue a la edad de 44, cuando comienza su afición por ejecutar a sus rivales, ya fuesen reales o imaginarios, y ordena decapitar al filósofo Tomás Moro. El viejo Enrique llegó a tener 137 cm de cintura y era sedentario y ansioso, características que se explican con la debilitación los músculos que conlleva este síndrome.

Aunque algunos autores culpan de estos cambios a un fuerte golpe en la cabeza tras caerse montando a caballo, las bioantropólogas inglesas insisten en que su paranoia y temperamento tuvo un deterioro progresivo y, aunque perdió su juicio, nunca perdió su inteligencia. A pesar de esto, es cierto que un porcentaje no muy elevado de pacientes sí que desarrollan deficit cognitivos, particularmente en las últimas etapas de la enfermedad.

 

Genética


El Síndrome de McLeod está causado por mutaciones en el gen XK ( Cromosoma X p21.1) que codifica la proteína XK (identificador 9606 en el[NCBI] ), posiblemente involucrada en el transporte de sodio dependiente de aminoácidos neutros u oligopéptidos (aunque todavía se desconoce su función biológica) y que incluye el componente de 37 KDa del antígeno eritrocitario XK. La proteína XK está unida a la glicoproteína Kell, y ambas forman un complejo funcional. Estas proteínas se expresan principalmente en los eritrocitos, pero se encuentran también en cerebro y músculo. La información disponible sugiere un rol importante en la fisiología del músculo y de las neuronas de los ganglios basales. La mayoría de las mutaciones patogénicas son mutaciones sin sentido o deleciones. En este año 2014 se estudió un caso en el que el SML había aparecido por una sola mutación en un par de bases del exón 1 (c.229delC, p.Leu80fs).

XK

El diagnóstico puede ser complejo. Los niveles de CPK en sangre pueden estar elevados por muchas otras causas. Una de las formas de diagnóstico es la aparición de acantocinosis en el frotis de sangre, espículas en los eritrocitos, aunque por desgracia esta no siempre es evidente. El procedimiento de elección que mejor nos puede informar sobre la existencia del SML en el paciente es determinar la ausencia de la proteína XK y la disminución de antígenos Kell en eritrocitos en varones, así como la separación de células por fluorescencia con antígenos Kell en mujeres heterocigotas. Si el análisis del gen XK revela una mutación, se confirma el diagnóstico.

Aunque el hecho de poseer esta mutación no implica estar desarrollando ya dicho síndrome. El diagnóstico diferencial depende de los síntomas presentes e incluye coreoacantocitosis, HD, enfermedades Huntington-like, y síndrome de Tourette.

El SML es un trastorno ligado al cromosoma X. Los varones afectados pasarán el cromosoma X mutado a sus hijas (portadoras), cuyos hijos tendrán una probabilidad de 1:2 de desarrollar el SML y cuyas hijas tendrá una probabilidad de 1:2 de ser portadoras.

En la figura de debajo se muestra el seguimiento de una familia real afectada con el SML. Los cuadrados negros corresponde a los dos individuos estudiados, hermanos varones de 56 y 57 años que desarrollaron el síndrome. Aquellos que aparecen con un tachados con una línea eran Kell positivo, pero no llegaron a desarrollar la enfermedad.

fig11-01

Para concluir


Hasta la fecha, no hay tratamientos curativos para esta enfermedad y su manejo es sintomático. Los pacientes con SML y los portadores asintomáticos del fenotipo de McLeod deben ser vigilados y tener revisiones de forma periódica debido a las ya mencionadas graves complicaciones cardíacas.

El diagnóstico del SML es muy desfavorable y no existen fármacos para frenar su avance. Puede producirse muerte súbita por convulsiones, disfunciones autonómicas, o miocardiopatía. También puede producirse una debilidad generalizada gradual con neumonía letal por aspiración o infecciones sistémicas.

En lo que a nuestro personaje histórico respecta, la única forma de hacer verídico el diagnóstico es analizar sus restos. Aunque las antropólogas han preferido no hablar de la consulta de exhumación del cadáver de Enrique VIII, distintos medios ingleses informaron que ya está en proceso la petición para que la reina Isabel II permita que las investigadoras saquen una muestra de ADN del pelo o huesos de su lejano pariente. Hasta que esto no ocurra, no se puede confirmar que este fuera realmente el motivo de la tortuosa vida de Enrique VIII y sus mujeres.

Personalmente, mi deseo, antes que resolver esta curiosidad, es que los investigadores se centren en lo que esta enfermedad atañe a los que están todavía vivos, y esperar que se encuentre una cura para, sino acabar con ella, al menos frenar la mayoría de problemas graves con los que tienen que convivir los pacientes con el síndrome de McLeod.

Lorena Mirete García

Bibliografía


  • Singleton BK, Green CA, Renaud S, Fuhr P, Poole J, Daniels GL. McLeod syndromeresulting from a novel XK mutation. Br J Haematol. 2003 Aug;122(4):682-5. PubMed PMID: 12899725.
  • Wiethoff S, Xiromerisiou G, Bettencourt C, et al. Novel single base-pair deletion in exon 1 of XK gene leading to McLeod syndrome with chorea, muscle wasting, peripheral neuropathy, acanthocytosis and haemolysis. Journal of the Neurological Sciences 2014;339(1-2):220-222. doi:10.1016/j.jns.2014.01.034.
  • Ho M, Chelly J, Carter N, Danek A, Crocker P, Monaco AP. Isolation of the genefor McLeod syndrome that encodes a novel membrane transport protein. Cell. 1994Jun 17;77(6):869-80. PubMed PMID: 8004674.
  • Miranda C, Marcelo, Castiglioni T, Claudia, Regonesi L, Carlos, Aravena A, Pedro, Villagra M, Lorena, Quiroz M, Ana, Merino G, Rogelio, & Mena G, Ismael. (2006). Síndrome de McLeod: compromiso multisistémico asociado a neuroacantocitosis ligada al cromosoma X, en una familia chilena. Revista médica de Chile, 134(11), 1436-1442.
Anuncios

One response to “Un posible diagnóstico cinco siglos tardío: Enrique VIII y el síndrome de McLeod.

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión /  Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión /  Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión /  Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión /  Cambiar )

w

Conectando a %s

A %d blogueros les gusta esto: